COVID-19: DES SCIENTIFIQUES IDENTIFIENT DES CANDIDATS-MEDICAMENTS PROMETTEURS

En cartographiant les interactions entre les protéines humaines et le nouveau coronavirus, les chercheurs ont identifié 29 traitements potentiels à l'aide de médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour un large éventail d'autres conditions.

gros plan des mains du scientifique travaillant avec une pipette en laboratoire
Les scientifiques ont testé une gamme de médicaments préexistants pour voir comment ils pourraient s'attaquer au nouveau coronavirus.

Il n'existe actuellement aucun vaccin ou médicament antiviral dont l'efficacité a été prouvée contre le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, bien que plusieurs essais cliniques soient en cours.

Le manque de connaissances approfondies sur la façon dont le virus nouvellement émergé interagit avec les cellules humaines a entravé la recherche d'un traitement efficace.

Une étude destinée à être publiée dans la revue Nature marque un grand pas en avant dans notre compréhension de l'interaction entre le virus et son hôte. 

Le professeur Nevan J. Krogan, de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), est le dernier auteur de l'étude.

La recherche identifie également des dizaines de candidats-médicaments potentiels, dont 29 déjà approuvés par la FDA pour le traitement du cancer, du diabète de type 2 et de la schizophrénie, entre autres.

Stratégie de détournement

Les virus agissent en détournant la machinerie de leur cellule hôte pour faire des copies d'eux-mêmes, qui peuvent ensuite infecter d'autres cellules.

Le professeur Krogan et son équipe écrivent:

«Pour concevoir des stratégies thérapeutiques pour lutter contre l'infection par le SRAS-CoV-2… il est crucial de développer une compréhension globale de la façon dont ce coronavirus détourne l'hôte au cours de l'infection, et d'appliquer ces connaissances au développement de nouveaux médicaments et à la réutilisation des médicaments existants. "

En 2011, le professeur Nevan Krogan et ses collègues de l'UCSF ont découvert un moyen de cartographier toutes les protéines humaines dont un virus a besoin pour survivre et se répliquer.

L'idée est que les médicaments ciblant ces protéines peuvent potentiellement perturber la réplication du virus.

La technique, qu'ils appellent la spectrométrie de masse à purification par affinité, consiste à synthétiser d'abord les gènes du virus, puis à les injecter dans des cellules humaines en laboratoire.

La première carte «interactome» protéique qu'ils ont créée était pour le VIH et a conduit au développement de l'un des médicaments du cocktail utilisé pour traiter le virus.

Les chercheurs ont également cartographié les virus responsables d'Ebola, de la dengue, du virus Zika, de la fièvre du Nil occidental et de plusieurs autres maladies.

Collaboration internationale

Au début de cette année, les scientifiques ont dirigé une collaboration de 22 laboratoires aux États-Unis, en France et au Royaume-Uni qui ont travaillé 24 heures sur 24 pour compléter une carte d'interactomes protéiques pour le SRAS-CoV-2.

«Ce fut un énorme effort dirigé par l'équipe de Nevan Krogan à l'UCSF», explique le professeur Bryan L. Roth, MD, Ph.D. de l'Université de Caroline du Nord School of Medicine à Chapel Hill, NC, qui faisait partie de la collaboration. "Il est étonnant que cette équipe de 100 chercheurs ait accompli cela si rapidement, étant donné que la séquence génétique du virus n'était disponible pour étude qu'en janvier."

Ils ont identifié 332 interactions entre les protéines humaines et virales. Parmi les protéines humaines impliquées dans ces interactions, 66 sont ciblées par 69 composés connus (29 médicaments approuvés par la FDA, 12 médicaments en essais cliniques et 28 en développement préclinique).

Lorsque les chercheurs ont criblé ces composés dans des cultures de cellules humaines, la plupart n'ont pas affecté le virus. Cependant, ils en ont découvert de puissants , qui se répartissaient en deux groupes.

Certains des médicaments ont inhibé la production de protéines, tandis que d'autres ont interagi avec les régulateurs d'une paire de protéines réceptrices appelées Sigma1 et Sigma2.

Certains des candidats-médicaments sont des antibiotiques connus pour tuer les bactéries en perturbant la machinerie cellulaire qu'ils utilisent pour construire leurs protéines.

Deux autres candidats sont la chloroquine et l'hydroxychloroquine antipaludiques, qui se lient au récepteur sigma1.

Les médecins, les scientifiques et d'autres experts ont montré un intérêt considérable pour l'utilisation de ces antipaludéens pour traiter le COVID-19 sévère. Malheureusement, ces médicaments se lient également à plusieurs autres protéines humaines, ce qui les rend toxiques à fortes doses, selon une enquête originale publiée dans JAMA Network .

En particulier, ils se lient à la protéine hERG, qui peut déclencher une arythmie cardiaque potentiellement mortelle . La semaine dernière, la Food and Drug Administration (FDA) a émis un avertissement sur les dangers de l'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine pour traiter le COVID-19.

La chloroquine, en particulier, a suscité une controverse importante autour de son utilisation pour COVID-19. Dans leur article sur la nature , le professeur Krogan et l'équipe ont constaté que d'autres composés ciblent le nouveau coronavirus d'une manière plus prometteuse - comme le médicament anticancéreux PB28.

Médicament anticancéreux

Le professeur Krogan et l'équipe rapportent qu'une variété d'autres médicaments approuvés par la FDA ciblent également les récepteurs sigma. Les médicaments comprennent la progestérone, certains médicaments utilisés pour traiter les allergies et l'halopéridol antipsychotique.

Ils écrivent que le médicament le plus prometteur est un médicament anticancéreux expérimental appelé PB28. Ils ont découvert que le médicament était 20 fois plus puissant que l'hydroxychloroquine pour désactiver le nouveau coronavirus.

Contrairement aux deux antipaludiques, le PB28 ne se lie pas à la protéine hERG. Cela signifie qu'il peut être plus sûr à des doses élevées.

Le professeur Krogan a déclaré au New York Times que les scientifiques avaient déjà commencé des études sur les animaux pour tester si le PB28 était à la hauteur de sa promesse.

Un vaste essai non intentionnel de nombreux médicaments identifiés par le professeur Krogan et son équipe est déjà en cours. Étant donné que les médecins traitent déjà de nombreux patients atteints de COVID-19 avec ces médicaments pour des affections non liées, il sera instructif de voir si un schéma émerge dans leurs taux de survie.

Ils écrivent: «Beaucoup de patients COVID-19 seront sous les médicaments identifiés ici, traitant des conditions préexistantes. Il peut être utile de corréler les résultats cliniques avec la prise de ces médicaments, en recoupant les réseaux décrits ici. »

La prochaine pandémie

Dans leur travail sur le SRAS-CoV-2 et d'autres virus, les chercheurs ont découvert des mécanismes communs que les agents pathogènes utilisent pour coopter la machinerie moléculaire de leur hôte au cours de l'infection.

Ils pensent que cela peut signifier que les scientifiques peuvent identifier des médicaments efficaces contre un large éventail de virus. Celles-ci pourraient même inclure de futures infections qui, comme les coronavirus, sont passées de l'animal à l'homme et ont le potentiel de provoquer la prochaine pandémie.

Une limitation importante de la nouvelle recherche est que les scientifiques l'ont réalisée dans des cultures cellulaires en laboratoire. De grands essais cliniques sont nécessaires pour prouver l'innocuité et l'efficacité d'un médicament chez les patients.

Néanmoins, le fait que la FDA ait déjà approuvé l'utilisation de ces médicaments dans d'autres maladies leur donne une longueur d'avance.

Une autre mise en garde que les chercheurs notent dans leur préimpression est que certaines des interactions entre les protéines virales et les protéines humaines identifiées pourraient faire partie de la propre tentative des cellules de lutter contre l'infection.

"Il est important de noter que l'intervention pharmacologique avec les agents que nous avons identifiés dans cette étude pourrait être nuisible ou bénéfique pour l'infection", écrivent-ils.

En d'autres termes, certains de ces médicaments pourraient aggraver les progrès de COVID-19, de sorte que les médicaments ne devraient être testés que dans des conditions de recherche clinique très étroitement contrôlées.