MALADIE DE PARKINSON: LA PRODUCTION DE NEURONES DOPAMINERGIQUES A PARTIR DE CELLULES SOUCHES SE RAPPROCHE

Les thérapies à base de cellules souches pour les troubles cérébraux comme la maladie de Parkinson évoluent rapidement vers des essais cliniques. Cependant, avant que de tels traitements puissent quitter le laboratoire, il est extrêmement important de pouvoir produire de manière cohérente des cellules souches de haute qualité pour la transplantation chez les patients. À présent, des scientifiques suédois ont identifié certaines idées - ainsi qu'un ensemble de marqueurs - qui devraient aider à contrôler la qualité des cellules souches conçues pour une utilisation clinique dans la maladie de Parkinson.

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La nouvelle recherche devrait aider à affiner l'ingénierie des cellules souches et les méthodes de transplantation avant les tests dans les essais cliniques de la maladie de Parkinson.

Les chercheurs - dont des équipes de l'Université de Lund et de l'Institut Karolinska de Stockholm - rapportent leurs travaux dans deux études connexes publiées dans la revue Cell Stem Cell .

Dans une étude, les chercheurs examinent de plus près les voies moléculaires impliquées dans le voyage, d'une cellule souche à un neurone dopaminergique. Dans l'autre étude, ils découvrent certaines caractéristiques clés du développement des cellules dopaminergiques et ce qui rend ces cellules différentes des autres neurones similaires et voisins.

Les résultats devraient aider à affiner l'ingénierie des cellules souches pour produire des populations pures de neurones dopaminergiques de haute qualité, notent-ils.

La maladie de Parkinson est une maladie progressive du lavage de cerveau qui affecte le mouvement. Les symptômes incluent: tremblements dans les mains, les membres, la mâchoire et le visage; rigidité musculaire; altération de la posture, de l'équilibre et de la démarche; et des problèmes d'élocution.

La maladie affecte principalement les cellules cérébrales productrices de dopamine ou les neurones d'une partie du cerveau appelée substantia nigra. À mesure que la maladie progresse, ces cellules vitales fonctionnent mal et meurent, entraînant une baisse des niveaux de dopamine, un messager chimique essentiel pour contrôler les mouvements.

La nécessité d'affiner l'ingénierie des cellules souches

Comme la population cérébrale de cellules dopaminergiques diminue, elles ne sont pas remplacées. Un grand espoir est que l'ingénierie des cellules souches puisse offrir un moyen de transplanter un pool de cellules progénitrices dans le cerveau des patients afin qu'ils fassent de nouveaux approvisionnements en cellules dopaminergiques.

Quelques faits sur la maladie de Parkinson
  • On estime qu'un million d' Américains souffrent de la maladie de Parkinson
  • Les hommes sont 1,5 fois plus susceptibles d'avoir la maladie de Parkinson que les femmes
  • Le coût total de la maladie de Parkinson aux États-Unis, y compris les traitements, les paiements de sécurité sociale et la perte de revenu, est estimé à près de 25 milliards de dollars par an.

En savoir plus sur la maladie de Parkinson

En fait, l'une des équipes à l'origine des nouvelles études pensait être très proche d'une telle solution. Dans une étude révolutionnaire publiée en 2014, ils ont montré comment il est possible de fabriquer des cellules dopaminergiques à partir de cellules souches embryonnaires et de les transplanter dans le cerveau de rats atteints de la maladie de Parkinson, pour remplacer les cellules perdues.

 

Malin Parmar, professeur à la faculté de médecine de Lund, a dirigé l'étude précédente et est également l'un des chefs de file de la nouvelle recherche. Elle explique le retard inattendu qui a suivi leurs grands espoirs dès la première percée:

"Dans nos évaluations précliniques des neurones dopaminergiques dérivés des cellules souches, nous avons remarqué que les résultats dans les modèles animaux variaient considérablement, même si les cellules étaient très similaires au moment de la transplantation. Cela a été frustrant et déroutant, et a considérablement retardé l'établissement de protocoles de production de cellules cliniques. "

Dans l'un des articles, les chercheurs expliquent comment une complication particulière dans l'utilisation des cellules souches pour traiter des maladies cérébrales comme la maladie de Parkinson est que vous ne pouvez pas simplement produire une population de cellules dopaminergiques actives dans une boîte et les transplanter dans le cerveau.

Alors que certains traitements par cellules souches - tels que ceux en cours d'essai pour le traitement de la dégénérescence maculaire - peuvent utiliser des cellules complètement mûres en laboratoire, dans le cas de maladies cérébrales comme la maladie de Parkinson, vous devez implanter des cellules immatures qui ne se différencient et ne mûrissent qu'après avoir été transplanté dans le cerveau.

Les modèles animaux de la maladie de Parkinson et d'autres maladies du cerveau montrent que les cellules peuvent mettre des mois à mûrir et à fonctionner correctement après la transplantation.

Assurer la qualité des cellules souches avant la transplantation

Le défi est de savoir comment s'assurer que les cellules sont de bonne qualité avant la transplantation, car il sera très difficile de surveiller leur développement une fois à l'intérieur du cerveau.

Dans la première étude, les chercheurs ont utilisé des techniques modernes d'expression génique mondiale et ont entrepris des expériences dans plus de 30 lots de progéniteurs dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) greffés pour examiner les marqueurs prédictifs d'un rendement en dopamine de haute qualité.

Ils ont constaté que bon nombre des marqueurs couramment utilisés ne prédisaient pas avec précision le rendement des cellules de dopamine matures souhaitées après la transplantation dans le cerveau d'animaux vivants. Au lieu de cela, ils ont identifié un ensemble spécifique de marqueurs qui offrent un pouvoir prédictif beaucoup plus élevé.

"En utilisant ces marqueurs, nous avons développé un protocole de différenciation des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour une production hautement efficace et reproductible de progéniteurs de dopamine transplantables à partir de CSEh", notent les auteurs.

Dans la deuxième étude, les chercheurs ont entrepris - en utilisant des techniques de séquençage d'ARN monocellulaire à l'échelle du transcriptome - une étude détaillée de la façon dont les cellules dopaminergiques se développent dans le cerveau des souris.

Entre autres choses, ils ont trouvé un marqueur qui peut faire la distinction entre le développement de cellules dopaminergiques et d'autres cellules voisines similaires. Ils suggèrent que cela devrait aider à affiner les méthodes actuelles d'ingénierie des cellules souches pour augmenter la proportion de cellules précurseurs de dopamine souhaitées. La conclusion, concluent-ils, devrait "avoir des implications importantes pour la thérapie de remplacement cellulaire" dans la maladie de Parkinson.

« Nous avons identifié un ensemble spécifique de marqueurs qui sont en corrélation avec un rendement dopaminergique et une fonction de greffe élevés après la transplantation dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson. Guidés par ces informations, nous avons développé des méthodes meilleures et plus précises pour produire des cellules dopaminergiques à usage clinique dans un environnement reproductible façon."