CANCER: POURQUOI LE DEPISTAGE DES DROGUES DOIT-IL S'AMELIORER?

Les chercheurs continuent à développer de nouveaux médicaments pour lutter contre le cancer et, si certains sont efficaces, d'autres ne tiennent jamais leurs promesses. Une nouvelle étude explique maintenant pourquoi de nombreux médicaments anticancéreux peuvent ne pas fonctionner de la même manière que leurs développeurs. Mais dans le problème réside également la solution.

 

Une nouvelle étude révèle que de nombreux nouveaux médicaments anticancéreux peuvent ne pas fonctionner comme prévu.

Le cancer touche des millions de personnes dans le monde et, dans certains cas, il ne répond pas aux formes de thérapie que les médecins prescrivent habituellement.

Pour cette raison, les chercheurs continuent de rechercher des médicaments toujours plus efficaces pour arrêter le cancer. Parfois, ces nouvelles thérapies répondent aux attentes de leurs développeurs, alors que d’autres fois, elles échouent.

Alors que la recherche de médicaments anticancéreux améliorés se poursuit, une nouvelle étude a révélé que bon nombre des nouveaux médicaments efficaces agissent souvent contre des mécanismes différents de ceux auxquels les scientifiques se destinaient.

Cela peut aussi expliquer pourquoi beaucoup de nouveaux médicaments ne fonctionnent pas.

La découverte provient d'une équipe de scientifiques du Cold Spring Harbor Laboratory à New York, qui avait initialement décidé d'étudier un problème différent. Jason Sheltzer, Ph.D., et son équipe souhaitaient au départ identifier les gènes liés au faible taux de survie des personnes traitées pour le cancer.

Mais ce travail les a amenés à trouver quelque chose à quoi ils ne s'attendaient pas: la MELK , une protéine autrefois liée à la croissance du cancer, n’affecte pas la progression tumorale.

Comme les tumeurs cancéreuses contiennent des taux élevés de MELK, les chercheurs ont pensé que les cellules cancéreuses utilisaient cette protéine pour proliférer. Ils pensaient qu'en arrêtant la production de MELK, cela ralentirait également la croissance tumorale .

Cependant, Sheltzer et ses collègues ont constaté que cela n’était pas vrai. Lorsqu'ils ont utilisé la technologie spécialisée d'édition de gènes (CRISPR) pour "désactiver" les gènes codant pour la production de MELK, il s'est avéré que cela n'affectait pas les cellules cancéreuses, qui continuaient à augmenter comme auparavant.

Si une cible thérapeutique jugée aussi prometteuse par les chercheurs ne fonctionnait pas comme prévu, pourrait-il en être de même pour d'autres cibles thérapeutiques? "Mon intention était de rechercher si MELK était une aberration", note Sheltzer.

De faux locaux pour de nouveaux médicaments?

Dans la présente étude - dont les résultats paraissent dans la revue Science Translational Medicine - Sheltzer et ses collègues ont cherché à savoir si le "mécanisme d'action" décrit de 10 nouveaux médicaments représente de manière précise le fonctionnement de ces médicaments.

Les chercheurs ont testé les 10 médicaments au cours d'essais cliniques, avec l'aide d'environ 1 000 volontaires, qui avaient tous reçu un diagnostic de cancer.

"L'idée pour beaucoup de ces médicaments est qu'ils bloquent la fonction d'une certaine protéine dans les cellules cancéreuses", explique Sheltzer.

"Et ce que nous avons montré, c'est que la plupart de ces médicaments ne fonctionnent pas en bloquant la fonction de la protéine qu'ils étaient censés bloquer. C'est donc ce que je veux dire quand je parle de mécanisme d'action", poursuit Sheltzer.

Le chercheur a également suggéré que "dans un sens, il s’agit d’une histoire de la technologie de cette génération". Les chercheurs ont expliqué qu'avant que la technologie de modification des gènes ne devienne un moyen plus répandu d'arrêter la production de protéines, les scientifiques utilisaient une technique leur permettant d'agir sur l'interférence d'ARN.

 

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Il s'agit d'un processus biologique par lequel les molécules d'ARN aident à réguler la production de protéines spécifiques. Cependant, les chercheurs expliquent que cette méthode peut être moins fiable que la technologie CRISPR. De plus, cela pourrait arrêter la production de protéines autres que celles initialement prévues.

L'équipe a donc testé l'exactitude du mécanisme d'action des médicaments en utilisant CRISPR. Dans une expérience, ils se sont concentrés sur un médicament en cours d’essai destiné à inhiber la production d’une protéine appelée "PBK".

Le résultat? "Il s'avère que cette interaction avec PBK n'a rien à voir avec la manière dont elle tue réellement les cellules cancéreuses", a déclaré Sheltzer.

Trouver le vrai mécanisme d'action

L'étape suivante consistait à déterminer le mécanisme d'action réel du médicament. Pour ce faire, les chercheurs ont prélevé des cellules cancéreuses et les ont exposées au médicament censé cibler les PBK à des concentrations élevées. Ensuite, ils ont permis aux cellules de s’adapter et de développer une résistance à ce médicament.

"Les cancers sont extrêmement instables du point de vue génomique. En raison de cette instabilité inhérente, chaque cellule cancéreuse d'une boîte est différente de celle à côté. Une cellule cancéreuse qui acquiert au hasard un changement génétique qui bloque l'efficacité d'un médicament réussira là où les autres tué ", explique Sheltzer.

"Nous pouvons en tirer parti. En identifiant ce changement génétique, nous pouvons [également] déterminer comment le médicament tue le cancer", poursuit-il.

Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses qu’elles utilisaient développaient leur résistance au médicament en développant une mutation dans un gène produisant une autre protéine: CDK11.

Les mutations signifiaient que le médicament ne pouvait pas interférer avec la production de la protéine. Cela suggère qu'au lieu de PBK, CDK11 pourrait être la véritable cible du médicament à l'essai.

"De nombreux médicaments qui sont testés chez des patients cancéreux humains ne permettent pas d'aider les patients cancéreux," note Sheltzer. Il ajoute que si les scientifiques changeaient la manière dont ils effectuent les tests précliniques, ils pourraient mieux comprendre le fonctionnement des médicaments et savoir qui ils sont les plus susceptibles d’aider.

"Si ce type de preuves était systématiquement collecté avant que les médicaments n'entrent dans les essais cliniques, nous pourrions peut-être faire un meilleur travail en assignant aux patients les traitements les plus susceptibles de procurer un bénéfice. Avec cette connaissance, je pense que nous pouvons mieux tenir la promesse des médecine de précision. "

Jason Sheltzer, Ph.D.